İstanbul’da doğdu, 22 Mart 1945’te aynı kentte öldü. Mahalle mektebinden sonra Fatih Rüştiyesi’ne gitti. Tüccar olan babasının işlerinin bozulması üzerine, 1879’da İzmir’e yerleştiler. Halit Ziya orada bir süre rüştiyeye, sonra da Fransızca öğrenmesi için rahipler okuluna gönderildi. Fransızca’dan ilk çevirilerini bu yıllarda yaptı. Tevfik Nevzat ile 1884’te Nevruz dergisini, 1886’da da Hizmet gazetesini çıkarttı.
İlk romanlarını bu gazetede yayımladı. Okulu bitirdikten sonra bir yandan İzmir Rüştiyesi’nde Fransızca öğretmenliği yaparken, bir yandan da Osmanlı Bankası’nda memur olarak çalıştı. 1893’te Reji İdaresi’nde başkâtiplik göreviyle İstanbul’a geldi. Hüseyin Siret, Mehmet Rauf, Rıza Tevfik, Hüseyin Cahit, Ahmet Rasim gibi yazarlarla dostluk kurdu ve 1896’da Edebiyat-ı Cedide topluluğuna katılarak Servet-i Fünun dergisinde kendine geniş ün sağlayan romanlarını yayımladı. 1901-1908 arasında yazarlığı bıraktıysa da II. Meşrutiyet döneminde yeniden başladı, ancak 1923’e değin yazdıklarını yayımlamadı. Bu arada, Darülfünun’da estetik ve batı edebiyatı dersleri verdi. V. Mehmed’in tahta geçmesi üzerine onun mabeyn başkâtipliğine atandı, dört yıl bu görevde kaldı. Daha sonra Reji İdaresi’nde yönetim kurulu başkanı oldu. Son yıllarını Yeşilköy’deki evinde anılarını yazarak geçirdi.
Uşaklıgil’in İzmir’deyken yazdığı Nemide, Bir Ölünün Defteri, Ferdi ve Şürekâsı gibi ilk yapıtları, karşılıksız sevgiyi konu alan, acıklı, duygusal kısa romanlardır. İstanbul’a geldikten sonra Sevet-i Fünun dergisinde yayımladığı Mai ve Siyah ile acemilik dönemini geride bıraktığı izlenir. Daha önceki yapıtlarında ön planda gelen acıklı aşk serüveni, burada ikinci plana atılmıştır. Şairler, gazeteciler, yayınevi sahipleri ve yazarlar arasında geçen olayları ele aldığı bu romanda, hem o dönemin Babıâli dünyasını, hem de bu dünyanın gerçekleri karşısında yaşamda yenik düşen Ahmet Cemil’in hayalci kişiliğinde bütün bir Edebiyat-ı Cedide kuşağının bakış açısını yansıtmıştır. 1898-1900 arasında yazdığı Aşk-ı Memnu ilk büyük Türk romanı kabul edilir. Sağlam bir yapısı ve tekniği olan yapıtta zengin bir adamla evlenen genç ve güzel bir kadının yaşlıca kocasına sadık kalmak kararına karşın, elinde olmayarak yasak bir aşka sürüklenişi, olayın psikolojik nedenleri üstünde de durularak, gerçekçi bir biçimde anlatılmıştır.
Uşaklıgil Edebiyat-ı Cedide’nin sanat anlayışı doğrultusunda yeni bir dil yaratmaya çaba göstermiştir. Osmanlıca’da bile kullanılmayan Farsça ve Arapça sözcükler bularak, Türkçe’de olmayan kurallarla tamlamalar yaparak konuşulan dilden çok ayrı, süslü ve yapay bir sanat dili oluşturmuştur. Ama Aşk-ı Memnu’yu yazdıktan sonra dil konusundaki görüşleri değişmiş, Edebiyat-ı Cedide’nin yarattığı dili aşırı süslü, ağdalı ve yapay bulduğu için Kırık Hayatlar’ı yalın bir dille yazmaya karar vermiştir. Daha sonraki yıllarda romanlarının yeni baskıları yapılırken de bunların dilini bir ölçüde yalınlaştırmak gereğini duymuştur. Son romanı Kırık Hayatlar, 1901’de Servet-i Fünun’da tefrika edilirken, sansürün karışması yüzünden yarıda kalmış, ancak 1923’te yeniden yayımlanmıştır. Uşaklıgil romana yazdığı önsözde, Kırık Hayatlar’ın daha önceki romanları gibi “hülya” ve “süs”e dayanmadığını, tam tersine yalnızca yaşamı ve gerçekleri yansıttığını belirtmiştir.
Uşaklıgil pek çok öykü de yazmış ve Batı türü öykü anlayışının Türkiye’de yayılmasında rol oynamıştır. Öykülerinin konusunu ve kişilerini daha çok halkın fakir kesiminden almış, bu insanların acılarını dile getirmeye çalışmıştır.
Romanlarında Uşaklıgil’in ilgi alanı dardır. Kişilerini ve onların sorunlarını işlerken sınırlı bir yaşantı çerçevesinin dışına çıkmaz. Duyarlı genç kadın ve erkeklerin aşkta uğradıkları hayal kırıklığı başlıca teması olmuştur. Ancak aşk konusunda görüşünün romantiklikten gerçekliğe doğru bir değişim geçirdiği gözlemlenir. İlk romanlarında daha platonik ve romantik olan aşk ilişkileri, son iki romanında yasak aşkla noktalanan cinsel bir tutkuya dönüşür.
Yaşantı alanının darlığına karşın, Uşaklıgil Türk romanının öncüsü sayılmıştır. Çünkü ondan önce, romanı bir sanat yapıtı kabul ederek onun kadar ciddiye alan, bir sanatçı titizliğiyle romanın yapısına ve tekniğine gereken önemi veren başka bir Türk yazarı olmamıştır.
Yapıtları (başlıca): Roman: Nemide, 1889; Bir Ölünün Defteri, 1889; Ferdi ve Şürekâsı, 1894; Mai ve Siyah, 1897; Aşk-ı Memnu, 1900; Kırık Hayatlar, 1923. Öykü: Bir Muhtıranın Son Yaprakları, 1888; Bir İzdivacın Tarih-i Muaşakası, 1888; Heyhat, 1894; Solgun Demet, 1901; Sepette Bulunmuş, 1920; Bir Hikâye-i Sevda, 1922; Hepsinden Acı, 1934; Onu Beklerken, 1935; Aşka Dair, 1936; İhtiyar Dost. 1939; Kadın Pençesinde, 1939; İzmir Hikâyeleri, (ö.s.), 1950. Oyun: Kabus, 1918. Anı: Kırk Yıl, 1936; Sara ve Ötesi, 1942; Bir Acı Hikâye, 1942. Şiir: Mensur Şiirler, 1889. Deneme: Sanata Dair, 3 cilt, 1938-1955.
Ah şimdi görse aşk-ı memnu ne hale geldi.